目前，医学治疗模式已经从既往的“经验医学”阶段和“循证医学”阶段，快速过渡到“精准医学”阶段。基于人类基因组计划到肿瘤基因组计划等多个项目的发展，国际先进医学正向着“精准医疗”的目标一步一步迈进。中国的精准医学起步相对较晚，仍较依赖国外技术，所以建立国际一流的精准医学研究平台和保障体系，自主掌握核心关键技术，进行中国人癌症基因组学的精准医学研究是目前我国精准医学发展的必经之路。
年4月由医院和国家人类基因组南方研究中心联合建立“精准肿瘤中心”，自主研发了针对中国乳腺癌人群的基因测序平台，基因变异数据库和精准治疗数据库。11月11日，邵志敏教授、黄薇教授和胡欣教授领衔的精准肿瘤中心和乳腺外科研究团队在《NatureCommunications/自然通讯》杂志上在线发表了题为CharacterizationofthegenomiclandscapeandactionablemutationsinChinesebreastcancersbyclinicalsequencing的研究论文（图1），本研究首次建立了国内最大乳腺癌测序的多基因panel和临床样本队列，系统性地分析研究了中国人群乳腺癌的基因突变特征，全面探索中国人群乳腺癌精准治疗靶点并在临床上成功应用。
图1.中国首个千人乳腺癌多基因测序图谱
医院精准肿瘤中心基于前期基础，优选了个与乳腺癌个性化治疗方案高度相关的基因，组成乳腺癌多基因精准检测方案。该检测方案覆盖了乳腺癌的高频变异基因、遗传易感性基因、靶向用药指导相关的基因、与耐药相关的基因等，全方面满足乳腺癌精准诊疗的临床需求。精准肿瘤中心配合乳腺癌多学科诊疗团队，建立了针对乳腺癌病人精准检测和治疗的全流程，乳腺癌病人在医院得到了精准化的诊断和医疗（图2）。
图2.医院建立的乳腺癌精准诊疗全流程
年4月至年4月期间，医院前瞻性的收集了例配对的乳腺癌空芯针穿刺标本和外周血标本，并统计了所有乳腺癌患者的基本临床病理信息。其中，包含例后续接受新辅助治疗的局部晚期乳腺癌，例后续接受手术治疗的早期乳腺癌，例后续接受解救治疗的晚期乳腺癌。团队全面分析了该乳腺癌队列的基因组数据，绘制了中国人乳腺癌的基因变异图谱，并对比了中外乳腺癌的组织突变频率，描述了中国乳腺癌的基因变异特征，并助力乳腺癌精准诊疗的实施与推广。
基因突变图谱展示了国人群乳腺癌中最常见的突变基因和突变频率（图3），依次为：TP53（/，53%），PIK3CA（/，32%），NF1（/，10%），GATA3（/，9%），KMT2C（/，9%），ARID1A（80/，7%），KMT2D（78/，7%），NOTCH1（62/，5%），APC（55/，5%），AKT1（54/，4%），ERBB2（51/，4%），MAP3K1（50/，4%），PTEN（49/，4%），RUNX1（44/，4%），RYR2（43/，4%），CDH1（41/，4%），ATRX（40/，4%），MEN1（39/，3%），CREBBP（39/，3%），DNMT3A（38/，3%）。
图3.中国人群乳腺癌基因变异图谱
研究通过跟国外乳腺癌人群的突变数据库进行对比后发现，中外乳腺癌突变谱之间的差异主要集中在HR阳性/HER2阴性型，而在HR阳性/HER2阳性型、HR阴性/HER2阳性型和三阴性型中，并无明显差异（图4）。
图4.中外人群乳腺癌突变频率对比
研究通过对比信号通路在不同分子分型间突变频率的差异，并绘制了中国人群乳腺癌癌症信号通路变异的全景图（图5）。（1）细胞周期信号通路中CDKN1B基因突变率在各亚型中突变率具有差异性。（2）Hippo信号通路整体突变率在各亚型中突变率具有差异性，三阴性型最高，LuminalBHER2阳性型中最低。（3）PI3K信号通路是各乳腺癌亚型间差异最大的癌症信号通路，整体在LuminalBHER2阴性型中最高，HER2阳性型中最低；AKT1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、TSC1基因突变率在各个亚型中具有明显差异。（4）RTK-RAS信号通路中NTRK2突变率在各亚型中具有差异性。ERBB2在各亚型中存在2%-7%的突变率，其中在LuminalB（HER2阳性）型中可高达7.5%。NF1基因在RTK-RAS信号通路中存在很高的突变率，各亚型中突变率在7%-12%之间。（5）p53通路在三阴性乳腺癌中可高达80%，在LuminalA型乳腺癌中突变率较低（21%）；此外ATM基因突变率在各个亚型中存在差异性。
图5.中国人群乳腺癌癌症信号通路变异的全景图
研究获得了中国人乳腺癌的突变图谱和突变特征。然而精准时代下乳腺癌诊治不仅仅在于基因测序，更重要的是在于运用基因测序，进一步探索发现潜在的药物靶点，指导临床上的乳腺癌的治疗。
本研究对接受乳腺癌多基因测序的乳腺癌病例按照精准靶向治疗的证据级别进行分类（1~4级），发现以下特征：
（1）所有例乳腺癌患者中，1级治疗证据的患者有（24.9%）人，2A级治疗证据的患者有2（0.2%）人，2B级治疗证据的患者有19（1.7%）人，3A级治疗证据的患者有59（5.2%）人，3B级治疗证据的有（23.3%）人，4级治疗证据的有（13.0%）人，其他具有潜在治疗靶点的患者有（28.6%）人。
（2）三阴性乳腺癌的1级治疗证据靶点比例最低，而总治疗靶点和潜在治疗靶点比例最高（图6）。
图6.中国乳腺癌在各个分型中的精准治疗靶点
医院的乳腺外科研究团队开展了一项名为“FUTURE（未来）”的“伞形”临床研究（临床试验编码：NCT）。研究为“多轮治疗后仍出现进展的三阴性乳腺癌”开出了“精准治疗方案”，根据特定的生物学标志物接受了精准的药物治疗。
结合分型“标签”对患者分类，研究团队对多个热点基因进行检测，精准锁定不同分类患者癌细胞的特征，随后予以相应的靶向治疗。研究成果令人欣喜，约29%的患者明显缩小，远超当前国际前沿治疗方法10%左右的缓解率。其中，免疫调节型三阴性乳腺癌约52.6%的肿瘤出现缩小。腔面雄激素受体型三阴性乳腺癌患者中虽然HER2检测表现为阴性，但其中存在HER2基因的突变。团队尝试对这部分发生突变的患者进行抗HER2的靶向治疗。结果发现，这类患者的肿瘤发生缩小的比例高达%。其中一例患者已经持续缓解长达半年以上。该研究成果发表于国际顶尖学术期刊《细胞研究/CellResearch》（图7）。
图7.乳腺癌精准检测助力三阴性乳腺癌“FUTURE（未来）”的“伞形”临床研究
一例晚期三阴性乳腺癌患者发生对侧乳腺转移，在接受4个疗程的长春瑞滨联合卡培他滨出现疾病进展后，患者接受了空芯针穿刺，并对转移灶的空芯针穿刺标本进行了乳腺癌多基因测序，测序结果发现患者携带有ERBB2LS突变，提示患者对络氨酸激酶抑制剂敏感。于是，患者接受了络氨酸激酶抑制剂吡咯替尼联合卡培他滨的治疗，治疗2疗程后疗效评估为疾病部分缓解，3疗程后疗效评估为疾病稳定。CT检查发现患者在接受2疗程的吡咯替尼联合卡培他滨的治疗后，对侧乳腺转移灶明显缩小（图8）。
图8.一例接受精准治疗的晚期三阴性乳腺癌患者
另一例初诊晚期激素受体阳性、HER2受体阴性的乳腺癌患者，在姑息性手术后3年，骨转移病灶出现进展，患者多线治疗后病情反复进展，并出现了新的肝脏转移灶。
患者接受了空芯针穿刺，并对转移灶的空芯针穿刺标本进行了乳腺癌多基因测序，测序结果发现患者携带有AKT1E17K突变，提示患者对mTOR抑制剂敏感。
于是，患者接受了mTOR抑制剂依维莫司联合卡培他滨的治疗，治疗2疗程后疗效评估为疾病部分缓解。
患者CT检查发现患者在接受2疗程的依维莫司联合卡培他滨的治疗后，肝脏转移灶明显缩小（图9）。
图9.一例接受精准治疗的晚期激素受体阳性、HER2受体阴性的乳腺癌患者
乳腺癌的异质性和耐药性为当今乳腺癌的成功治疗带来了巨大的挑战，精准医学的发展为解决这些挑战带来了无限的机遇。本项研究意义在于绘制了迄今最大规模的中国人群乳腺癌基因组变异图谱，展示了精准检测在乳腺癌诊治中的价值，为中国乳腺癌精准诊疗提供了成功的范例。
精准肿瘤中心简介“精准肿瘤中心”由医院联合国家人类基因组南方研究中心（简称南方中心）在年启动建立。复旦肿瘤的“精准肿瘤中心”是国内一流的临床肿瘤基因检测中心、大规模数据集成分析中心和创新示范性临床转化平台，提供涵盖早期筛查、分子分型、个体化治疗、疗效预测及监控等临床与科研应用的高水准服务。
目前，精准肿瘤中心基于中国人群肿瘤特征，定制化研发了针对各个癌种的十余种多基因检测产品，满足精准诊疗、遗传咨询和前瞻性研究等各方面需要；系列产品具备优秀的技术性能，并具有完全自主的专利知识产权，已支持多项临床实验的展开，参与的高影响力论文发表于《CancerCell》、《CellResearch》和《NatureCommunications》等权威期刊；各类产品具有极高的性价比，其价格优势能够在最大程度上帮助肿瘤患者减少经济负担；中心具有全面的质量管理体系，近两年连续满分通过国内外实验室间质量评测，确保为临床医生和病人提供高质量的检测服务。
医院在中国肿瘤诊疗领域居于领先地位，领导中国肿瘤诊疗的方向。复旦肿瘤的“精准肿瘤中心”以高通量的基因测序为基础，开展肿瘤诊断与治疗、基础和转化等领域的工作，打破科研成果临床转化的“瓶颈”，推进“精准肿瘤医疗”技术的产业化，为人民群众提供了更加精准的肿瘤预防、诊断及治疗相关的健康服务。
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